Forskare kan ha avslöjat ett nytt vapen i kampen mot antibiotikaresistenta superbugs: läkemedel som fryser bakterieutvecklingen i dess spår.
Antibiotikaresistenta bakterier är de mikroberna som på något sätt överlever även under angreppet från megadrugs som är avsett att döda dem. Varje år fångar minst 2,8 miljoner människor i USA en av dessa superstrongbakterier eller resistenta svampar, enligt Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
Ett av sätten att bakterier utvecklas till att bli "antibiotikaresistenta" är genom att plocka upp fritt flytande genetiskt material från deras miljöer. De integrerar sedan de rensade generna i sitt eget DNA. På detta sätt kan bakterier samla gener som skjulas från mikrober som redan är resistenta och därmed få resistens själva. Men bakterier kan inte fånga riktiga bitar av DNA utan rätt utrustning; "buggarna" måste först komma in i ett tillstånd som kallas "kompetens" för att bygga maskinerna som krävs för att skaffa genetiskt material från sin omgivning.
Bakterier blir kompetenta när de placeras under stress, till exempel när de utsätts för antibiotikabehandlingar. Studier tyder på att flera vanliga klasser av antibiotika faktiskt driver spridningen av antibiotikaresistens genom att pressa bakterier till ett stressat tillstånd. Men nu en ny studie av bakterierna Streptococcus pneumoniae har lyfts fram en potentiell lösning på detta paradoxala problem: läkemedel som förhindrar bakterier från att bli kompetenta i första hand.
För studien, publicerad tisdag (3 mars) i tidskriften Cell Host & Microbe, satte forskare denna strategi på prov i en musmodell och blockerade framgångsrikt flera stammar av S. pneumoniae från att bli kompetenta och utbyta gener i mössen. Bakterierna, som vanligtvis lever i den mänskliga näsan och halsen, kan utlösa allvarliga infektioner om de migrerar in i blodomloppet, bihålor, öron, lungor eller vävnader som täcker hjärnan eller ryggmärgen, enligt CDC.
Antibiotika är den enda tillgängliga behandlingen för dessa infektioner, men i mer än 30% av fallen S. pneumoniae stammar visar sig vara resistenta mot ett eller flera antibiotika. Om så kallade "anti-evolution" -läkemedel visar sig säkra hos människor, kanske medicinerna kan hjälpa till att förhindra att fler stammar får motstånd, föreslog forskarna.
Stoppa spridningen
Forskarna har undersökt mer än 1 300 mediciner för att fastställa vilka som kan få kompetens att stoppa. Resultaten pekade på 46 sådana läkemedel, inklusive antipsykotiska läkemedel, antimikrobiella medel och ett anti-malariat läkemedel. Även om de är olika, förhindrar läkemedlen alla kompetens vid låga doser via samma mekanism, fann forskarna.
"Kompetensvägen har studerats i decennier, och vi känner till alla nyckelkomponenter," studerar författarna Jan-Willem Veening, professor vid institutionen för grundläggande mikrobiologi vid schweiziska universitetet i Lausanne, och Arnau Domenech, en postdoktor i Veening lab, berättade Live Science i ett e-postmeddelande.
En nyckelkomponent, känd som protonmotivkraften (PMF), gör det möjligt för cellen att producera energi, importera näringsämnen och transportera last in och ut ur kroppen. När bakterier går in i det kompetenta tillståndet pumpar de vanligtvis ut en peptid som heter CSP, som ackumuleras utanför cellen och utlöser kompetens (förmågan att ta antibiotikaresistenta genskrot) när den har byggts upp över en viss tröskel.
Men när de utsätts för läkemedel mot evolution, S. pneumoniae kan inte längre upprätthålla en normal PMF, och transportören som vanligtvis pumpar ut CSP-störningar. "Eftersom kompetensvägen är tätt reglerad, om CSP inte exporteras, blockeras uttrycket för nyckelföreningarna och kompetensen hämmas," sade Domenech och Veening.
Författarna testade effekten av utvalda läkemedel - ett antimikrobiellt, antipsykotiskt och anti-malarialt - på odlade S. pneumoniae och fann att de alla blockerade kompetensen genom att störa den PMF-komponenten. De fann samma resultat i både levande möss och i mänskliga celler i labbskålar.
"Det fina med det nuvarande arbetet är att vi hittade flera föreningar ... som kan något störa PMF utan att påverka cellens normala tillväxt," tilllade Domenech och Veening.
"Det stör störningen av bakterierna som driver urvalet för resistens", säger Andrew Read, professor i sjukdomsekologi och biologi vid Pennsylvania State University som inte deltog i studien. Om läkemedel kan blockera kompetens utan att driva cellerna att utveckla resistens, "då skulle buggarna förbli känsliga" för antibiotikabehandling, sade han.
Framtida studier kommer att behövas för att avgöra om "'anti-evolution' läkemedel kan användas realistiskt i kombination med antibiotika för att förhindra spridning av antibiotikaresistens," konstaterade författarna i sin artikel. "Våra nästa steg är att testa om de är specifika för Streptococcus pneumoniae eller om de också kan blockera förvärv av motstånd i andra mänskliga patogener, "berättade Domenech och Veening till Live Science. Läs sa att filosofin för att spåra evolutionen för att förhindra resistens bör överföras till andra buggar, men de exakta läkemedelsmålen kan skilja sig mellan dem.
Vid utvecklingen av läkemedel för mänskligt bruk måste forskare vara kloka i hur de utformar kliniska prövningar. "Det är ett" skydda det terapeutiska "läkemedlet, snarare än en terapeutisk själva," vilket innebär att läkemedlets mål inte skulle vara att behandla människor, per säga, utan istället förhindra motstånd, sade han.
"Istället för att sträva efter att döda buggar," som många grupper syftar till att uppnå med nya antibiotika mediciner, "detta försöker stoppa inmatningen av genetisk variation som selektion kan agera." Läs sa. "För mig, bra första steg - låt oss gå."
