Genom att finjustera några nyckelgener i DNA från en rundmask har forskare förlängt djurets livslängd med cirka 500%.
Det är ett enormt hopp i livet: En genomsnittlig rundmask lever i cirka tre till fyra veckor. Men när de är obemannade av två specifika gener - DAF-2 och RSKS-1 - kan varelserna överleva i flera månader.
Forskare hade kopplat dessa gener till livslängden för år sedan och noterade en ökning av livslängden för maskar och andra varelser när dessa gener stängs av. Generens exakta roll i åldringsprocessen förblev emellertid ett mysterium.
Nu har forskare kopplat prickarna mellan dessa två gener och mitokondrier, de små kraftverk som bränsleceller fungerar i hela kroppen. Mitokondrier börjar fungera när organismen åldras, men tystnad av DAF-2 och RSKS-1 verkar försena denna skada och förlänga livslängden - åtminstone i rundmaskar, enligt en studie publicerad 2019 i tidskriften Cell Press.
Endast tiden kommer att visa om anti-aging-botemedel kan fungera hos däggdjur, inklusive människor.
Dominoeffekt
Forskare insåg först kopplingen mellan DAF-2 och åldrande i början av 1990-talet, då ett forskarteam upptäckte att rundmaskar lever dubbelt så länge som normalt när de bär en muterad version av genen. Upptäckten hoppade in en ny era i studien av åldrande, en drivs av gener och deras biprodukter.
"Det var som en spelväxlare i fältet ... eftersom människor började tro att en enda gen kan förlänga livslängden," berättade medförfattare Pankaj Kapahi, professor vid Buck Institute for Research on Aging i Novato, Kalifornien, till Live Science .
Med tiden upptäckte forskningsgrupper fler livslängd gener, inklusive RSKS-1, men monteringsbevis tyder på att dessa speciella segment av genetisk kod inte fungerar isolerat. Istället samordnar de med ett team av andra gener och proteiner som de hjälper till att bygga, och utlöser kaskader av cellulär aktivitet känd som "signalvägar." Tänk på att signalera banor som rader med dominos - när en domino välter faller den i en annan och sätter igång en intrikad kedjereaktion.
DAF-2 och RSKS-1 sitter vardera inom en viktig signalväg, respektive: insulinsignaleringsvägen, som hjälper till att kontrollera blodsockernivåer och metabolism, och TOR-vägen, som ändrar hur celler bygger proteiner och därmed hur de växer och sprider sig. Men hur dessa vägar korsar varandra i en åldrande organism var inte känt, sade Kapahi.
För att upptäcka var denna anti-aging-effekt kommer, spionerade Kapahi och hans kollegor cellerna på mutanta rundmaskar, där båda dessa gener hade stängts av. Med hjälp av en teknik som kallas "polysomal profilering" kunde teamet spåra vilka proteiner cellerna byggde vid en viss tidpunkt. Under proteinkonstruktion kan celler använda olika mekanismer för att öka produktionen av ett visst protein eller slå tillbaka det. Teamet fann att i mutanta maskar byggde celler mycket färre kopior av ett protein som kallas "cytokrom c" än vanliga maskar.
Här kommer mitokondrierna in i bilden:
Cytokrom c förekommer i mitokondriens inre membran och hjälper till att leda negativt laddade elektroner genom dess struktur. Denna överföring av elektroner från protein till protein tillåter mitokondrier att generera bränsle - men i mutanta maskar uppträder ett gap där cytokrom c borde vara. Det går inte att producera bränsle så effektivt som de normalt skulle göra, och mitokondrierna återvänder energiproduktionen och fokuserar istället på att reparera skadade vävnader.
När energilagren faller, sparkar ett bränsleavkännande enzym som kallas AMPK i högväxel, vilket hjälper masken att växla till en mer effektiv form av energimetabolism. Denna komplexa händelsekedja producerar i slutändan en långlevande rundmask vars celler förblir friska och till stor del skadar till och med ålderdom.
"Proteiner skadas med åldern, och du ser mindre skador med dessa vägar hämmas," sade Kapahi. Dessutom tyder forskning på att vissa vävnader, såsom muskler och hjärnor, kan till och med växa friskare så länge dessa vägar förblir kvävade, tillade han.
Från maskar till människor
Sammantaget ringde de mutanta maskarna tillbaka både protein- och energiproduktion till förmån för reparation av deras åldrande celler. Speciellt verkade en brist på cytokrom c i djuren reproduktionsceller nyckeln till denna process, konstaterade författarna. Det kan hända att maskarna sätter processer relaterade till reproduktion i vänteläge i lågenergiläge, sade de.
Organismer reagerar på liknande sätt när de skjuts in i svältläge - utan adekvat näring säger cellulära signaler att kroppen ska ta en "time out" från att förbereda sig för att producera avkommor, sade Kapahi. Denna idé stöds också av 1990-talets studie av gamla rundmaskar; I den studien levde de mutanta maskarna dubbelt så länge som normala maskar, men de producerade också cirka 20% färre avkommor.
Långt ifrån att vara en passiv process verkar åldrande i rundmask innebära en smutsig trassel av biologiska vägar som arbetar tillsammans för att reglera ämnesomsättningen, proteinkonstruktion och potentiellt reproduktion. Även om liknande vägar finns hos människor, vet forskare fortfarande inte om åldrande fungerar på samma sätt i båda organismerna, sade Kapahi. Om något, kan åldrande hos människor visa sig vara mer komplicerat.
"Bevarande är inte absoluta och viktiga skillnader i dessa vägar mellan maskar och däggdjur finns," säger Dr. Joseph Avruch, professor i medicin vid Harvard Medical School och chef för diabetesenheten vid Massachusetts General Hospital, berättade för Live Science i ett e-postmeddelande.
Samtidigt som man tappar ner signalering i insulin- och TOR-vägar verkar förlänga livslängden för maskar, är det oklart om människor skulle ha samma svar.
"Om det genenät som identifierats här ... fungerar på samma sätt hos däggdjur, blir farmakologiska ingripanden genomförbara," sade Avruch. Med andra ord måste de åldrande experimenten som först genomfördes i maskar replikeras i däggdjur innan någon vet om de eventuellt kan arbeta hos människor.
De vägar som är involverade i åldringsprocessen "kan vara något mycket specifikt för masken", sade Kapahi. "Men vi får aldrig veta om vi inte ställer dessa frågor."
