Duften rånar från upptagna vägar, trasiga köttfack och grymma brottsplatser; det är signaturen stank av ruttnande kött. Trots sin friska arom kan den kemiska föreningen tjäna ett viktigt syfte i den levande människokroppen, antyder ny forskning.
Föreningen, känd som putrescine, vänder en switch i vissa immunceller som hjälper dem att gabba upp döda vävnader i kroppen, enligt en ny studie publicerad online 30 januari i tidskriften Cell Metabolism. Det i sin tur kan hjälpa kroppen att avvärja hjärtsjukdomar.
Författarna studerade både mänskliga och musceller, såväl som levande möss, för att avslöja hur dessa likkrossande immunceller, kallade makrofager, concoct putrescine från de smälta resterna som virvlar runt i magen.
Om deras putrescine-utbud är kort, kämpar makrofager för att konsumera ytterligare celler, och lämnar liken att staplas, bryta ner och spruta skadliga ämnen i kroppen. Döda vävnader som läcker giftiga ämnen kan utlösa inflammation och bidra till sjukdomar, inklusive åderförkalkning, där feta plack byggs upp i artärerna och kan spräcka, utlösa hjärtattacker eller stroke.
Dessa läckande "nekrotiska" celler är "verkligen ett kännetecken för vad som skiljer relativt godartade athersklerotiska skador från de som orsakar sjukdom", säger seniorförfattaren Dr. Ira Tabas, professor i patologi och cellbiologi vid Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, berättade Live Science. Putrescine är bara en medlem av kroppens hushållsteam, men att förstå dess roll i cellstädning kan en dag hjälpa läkare att behandla åderförkalkning och många andra sjukdomar, såsom autoimmuna sjukdomar och cancer, tillade Tabas.
"Makrofagernas förmåga att äta flera döda celler vardera är mycket, mycket viktigt för att undvika dessa problem," sade han. Uppskattade miljarder, "om inte biljoner," av celler dör i våra kroppar varje dag, vilket gör likrengöring till en absolut kritisk del av vår vardagliga hälsa. "Grunden för denna studie var att ta reda på vad som händer efter att ha ätit sin första döda cell," sade Tabas.
En buffé med lik
Processen för att rensa döda celler från kroppen kallas efferocytos, en term härledd från den latinska frasen "att bära till graven", enligt ett uttalande som beskriver den nya studien. Makrofager utmärker sig för att upptäcka och smälta cellkroppar. Andra celler hjälper till att ta bort döende och sjuk vävnad när det behövs, men makrofager gör att deras levande sopar upp cellulära skräp.
En enskild makrofag måste ofta rensa dussintals celler, om inte mer, för att hålla efferocytos igång smidigt, säger Dr Nicholas Leeper, professor i kärlkirurgi vid Stanford University School of Medicine som inte deltog i studien. Men ingen visste hur en enda makrofag kunde ta på sig en sådan arbetsbelastning. "Det har alltid varit ett mysterium," sade han.
Att avslöja detta mysterium kan vara avgörande för att behandla människor med åderförkalkning, sa Leeper till Live Science. Bevis tyder på att efferocytos blir defekt i sjuka artärer, vilket lämnar monteringsplack för att bli instabila och läckande, enligt en 2017-granskning i tidskriften Circulation. När en plack brister spricker proteiner som är bundna inuti strukturen och signalerar en armé av blodplättar att samlas på platsen. Trombocyterna uppfattar brottet som ett sår som måste koagulera, men i själva verket hamnar trombocyterna själva i artären, vilket leder till stroke, hjärtattack eller plötsligt hjärtstopp, sa Tabas.
"Det är trombocytpluggen som gör oss i", konstaterade Tabas. Återställning av efferocytos till friska nivåer kan teoretiskt förhindra vävnadsdöd och plackbrott, men forskare måste först förstå hur fullt funktionella makrofager konsumerar så många celler.
Så Tabas och hans kollegor arrangerade en middagsfest för mänskliga makrofager, komplett med en buffé med döda celler.
För att ta tag i en måltid använder makrofager ett protein som heter Rac1 för att konstruera trådtrådar som sträcker sig från deras cellkropp. Filamenten låser sig på cellulära kroppar och rullar dem in i makrofagen, där de avlidna cellerna sedan bryts ned i sina komponentdelar. Medan man konsumerar detta mellanmål smälter makrofagen också några av sina egna Rac1-proteiner. Återstående Rac1 måste återupplivas innan makrofagen kan äta en annan måltid, fann teamet - men först kräver cellen något för att stärka sin aptit.
Det visar sig att den första måltiden som ätits av en makrofag hjälper till att få cellen att äta mer och mer. Proteiner i de döda cellerna bryts ned i enskilda aminosyror, inklusive en som kallas arginin. Ett enzym tar upp argininet, omvandlar det till en molekyl som kallas ornitin och överför sedan produkten till ett andra enzym. Ornithine blir förvandlat till putrescine, som i sin tur sätter igång en kedjereaktion som driver varje återstående Rac1 att vända till överdriv och bygga filament mer effektivt än tidigare. Den upprullade Rac1 gör det möjligt för makrofagen att få mer mat.
Utnyttja hungriga makrofager
Teamet försökte blockera produktionen av putrescine i både mänskliga och musmakrofager och fann att cellerna inte längre kunde konsumera flera måltider under ett sammanträde. Forskarna undrade hur låga putrescinnivåer kan bidra till åderförkalkning. I en musmodell av sjukdomen fann teamet att djur med avancerade symtom saknade en nyckelkomponent i produktionslinjen för putrescine: enzymet som förvandlar arginin till ornitin, känt som arginase-1.
I ett försök att behandla djuren, tillsatte teamet låga doser av putrescine direkt till djuren dricksvatten. (När den upplöstes och levererades i låga doser ger inte den superstinkiga föreningen längre en stötande lukt.) Efter behandlingen tycktes musmakrofagerna konsumera celler mer effektivt och djuren plack började krympa.
För att ansluta prickar från möss till människor, testade teamet också makrofager från människor med tidig och avancerad åderförkalkning och noterade ett liknande mönster: Makrofager från de med den mer avancerade sjukdomen var utrustade med mindre arginas-1. Med tanke på att bildandet av putrescine fungerar mycket likt hos möss och människor, kan teoretiskt behandlingar som manipulerar den bildningen behandla åderförkalkning.
"Jag skulle inte driva putrescine som en behandling," specifikt, men andra behandlingar kan utvecklas för att öka efferocytos på andra sätt, sade Tabas. Vid höga doser kan putrescine vara giftigt för människor och djur och orsaka gastrointestinal nöd, sade han. Huvudpoängen är att efferocytos, när den utvecklas ordentligt, hjälper till att upprätthålla människors hälsa och förebygga sjukdom, sade Tabas.
Det kan vara möjligt att "man skulle kunna driva omvandlingen av celler till en situation som skulle leda till mer efferocytos och reparation av skadade artärer", säger Dr. Ira Goldberg, chef för avdelningen för endokrinologi, diabetes och metabolism vid NYU Langone Health, Live Vetenskap i ett e-postmeddelande. "Viktigare är att denna process sannolikt kommer att likna den som inträffar i andra situationer som celldöd," sade Goldberg, som inte var inblandad i den nya studien.
Till exempel antyder forskning att efferocytos går fel i autoimmuna sjukdomar som lupus, i vilka döda celler samlas i lymfkörtlarna och stör immuncellens funktion. Cancerceller undviker att ätas av makrofager genom att skicka ut så kallade "inte ät mig" -signaler, så att öka efferocytos på tumörställen kan tjäna som en målinriktad cancerbehandling. För nu kan dock insikt i efferocytos markera ett "stort framsteg" i behandlingen av hjärtsjukdom, sade Leeper.
"Betydelsen av en väg kopplad till hjärt-kärlsjukdomar kan inte överskattas ... I princip har alla vuxna i västvärlden någon form av åderförkalkning," sade Leeper. Plågor kan börja utvecklas redan i tonåren, sade han. Leeper själv utvecklade nyligen ett läkemedel som hjälper makrofager att känna igen och äta döende celler hos möss med åderförkalkning. När forskare fortsätter att avslöja de olika kemiska reaktionerna i efferocytos, kan läkemedelsutvecklare lära sig att främja processen genom olika behandlingar.
Leeper sa att linjen med forskning en dag skulle kunna leda till behandlingar för att adressera "flera av de bästa mördarna i världen."
