Vissa former av leukemi tenderar att slå tidigt i livet och drabbar mycket fler barn än vuxna.
Leukemi, som stör den normala celltillväxten i blodet och benmärgen, står för nästan en tredjedel av alla fall av barncancer, enligt American Cancer Society (ACS). Sjukdomen manifesteras i olika former, och de undertyper som mest drabbar barn utvecklas vanligtvis snabbt och kräver omedelbar, aggressiv behandling. Trots att det finns likheter mellan leukemier från barn och vuxna, tyder bevis på att cancerformerna inte har samma genetiska rötter.
"Det som har varit känt under en längre tid är att det finns tydliga genetiska skillnader mellan barncancer och vuxencancer," säger Dr Thomas Mercher, chef för hematologi-onkologisk forskning för det franska nationella institutet för hälsa och medicinsk forskning och Gustave Roussy forskningsinstitut i Villejuif, Frankrike. Studier tyder på att de specifika genetiska egendomarna som ses i leukemiceller hos barn kan uppstå mycket tidigt i livet, eller till och med i livmodern, men hur detta händer steg för steg "är i allmänhet mycket oklart," sade Mercher.
Nu antyder ny forskning att barnleukemi kanske kan kapa bara unga, utvecklande celler - som de som finns i fostrar och barn - inte de mogna cellerna hos vuxna vuxna.
För att undersöka varför vissa leukemier kan byta på omogna celler samlade Mercher och hans kollegor genetiska prover från unga patienter med en särskilt aggressiv form av akut myeloid leukemi (AML) och replikerade sjukdomen i musmodeller. Teamets studie, publicerad 29 oktober i tidskriften Cancer Discovery, antyder varför cancer uppstår tidigt i livet, ofta innan det drabbade barnet fyller 2 år.
"De genetiska förändringarna som vi studerade här finns bara i leukemi hos barn," tillade Mercher.
Generellt sett är AML vanligare hos vuxna än barn; sjukdomen står för färre än 25% av alla fall av leukemi hos barn, enligt American Cancer Society. En sällsynt subtyp som kallas "akut myeloblastisk leukemi typ 7" (AML-M7) förekommer dock främst hos spädbarn under 2 år. Barn med andra former av AML utvecklar sjukdomen senare i livet, omkring 6 år, och visar bättre överlevnad än individer med den mer aggressiva subtypen, konstaterade författarna i ett uttalande.
Kan barnens åldrar vid tidpunkten för sjukdomens början ge ledtrådar till varför dessa cancerformer har så olika resultat? För att ta reda på det såg forskarna barnens gener.
Frankenstein-mutationer
Redan 2012 samlade teamet leukemiceller från både barn och vuxna som hade AML-M7 och upptäckte en viktig skillnad mellan det genetiska materialet hos barnen jämfört med de vuxna. Många av barncellerna innehöll gener som hade gått samman, i Frankenstein-stil, för att bilda nya hybridgener. Genen spelar enskilt viktiga roller i blodcellsutvecklingen, men när de har fastnat ihop kan dessa gener leda cellerna att bygga ovanliga proteiner och i slutändan förvandlas till cancerceller, teoretiserade forskarna. Ingen av dessa "fusionsgener" dök upp i en enda vuxen leukemicell, vilket antydde att teamet kanske var på något.
Efter att forskarna publicerade detta första fynd, fann de och andra forskare gott om bevis för fusionsgener i AML-M7 leukemi. Men ingen visste exakt vad dessa hybridgener gjorde eller varför de bara visade sig hos barn.
Så Mercher och hans kollegor fortsatte att undersöka och fokuserade sin forskning på en fusionsgen känd som ETO2-GLIS2. Genom att svetsa ihop två normalt separata gener, ETO2 och GLIS2, förekommer mutationen hos cirka 30% av barnen med AML-M7 och verkar vara kopplade till dåliga svar på cancerbehandling och låg överlevnadshastighet, skrev forskarna. För att lära sig hur denna mutation driver cancer, observerade teamet hur fusionsgenen grep kontrollen av hematopoietiska stamceller, celler som normalt ger upphov till friska blodceller men kan bli kapade av leukemi.
Forskarna utvecklade en musmodell där de kunde slå ETO2-GLIS2-mutationen "på" eller "av" i en viss vävnad inuti musen. De körde sitt experiment i både foster- och vuxenåldermöss för att se om fusionsgenen skulle påverka celler på olika sätt beroende på cellernas utvecklingsstadium.
Det visar sig, det är exakt vad som hände. När teamet aktiverade ETO2-GLIS2 i fetala stamceller verkade de resulterande proteinerna manipulera med cellvägar som normalt förvandlar cellerna till friska blodceller. I grund och botten slängde fusionsgenen en "molekylomkopplare" som snabbt omvandlade stamcellerna till aggressiv leukemi. Genom att blockera ETO2-GLIS2-aktivering i samma fostermöss vred omkopplaren tillbaka, dämpade cancertillväxten och tillät stamceller att förvandlas till normalt blod en gång till.
Som jämförelse verkade de vuxna stamcellerna "mycket mindre benägna att ge upphov till leukemi" när ETO2-GLIS2 aktiverades, sade Mercher. I själva verket verkade fusionsgenen inte vara en viktig drivkraft för leukemiprogression hos vuxna möss.
"Utvecklingsstadiet för cellerna där mutationen uppstår avgör aggressiviteten och typen av leukemi som du får," sade Mercher.
Resultaten "visar att fler människor bör uppmärksamma fostrets benmärgsmiljö," där hematopoietiska stamceller kan hittas, säger Dr. Mignon Loh, en barnhematolog-onkolog vid University of California, San Francisco, som inte var involverade i studien. Den omedelbara miljön, eller nisch, där en fetal stamcell utvecklas ser mycket annorlunda ut än miljön som omger en vuxen cell, sade hon.
"När du är ett barn och har inkuberat i nio månader är den nischan ganska ren", sa Loh. Viktiga skillnader mellan barndomen och vuxen leukemi kan ligga i hur benmärgen fungerar hos människor i olika åldrar och hur cancerbefälskare den vävnaden för dess egna syften, sade hon.
Forskning i ETO2-GLIS2 kan också belysa hur andra former av leukemi hos barn är beroende av fusionsgener, förutsatt att teamets resultat i möss är riktiga hos människor, sade Loh. Mer allmänt skulle ytterligare forskning om fostrets stamceller i allmänhet kunna avslöja andra vägar genom vilka leukemi utnyttjar utvecklande celler, sade hon.
"Det kan finnas något tillåtet med en fosterliknande stamcell" som tillåter den att förvandlas till malig cancer, sade Loh. Om framtida forskning kunde identifiera hur barnspecifika mutationer orsakar leukemi, kan läkemedel utvecklas för att stoppa eller stoppa sjukdomen, tillade Mercher.
"Det skulle vara som den heliga gral," sa Loh.
